Phenhydan® Solution injectable
Composition
Principes actifs
Phenytoinum.
Excipients
Glycofurol, Dinatrii edetas, aqua ad iniectabilia.
Phenhydan contient 23 mg de sodium par ampoule (5 ml)
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable à 250 mg (= 271,8 mg de phénytoïne sodique) / 5 ml
Indications/Possibilités d'emploi
Etat de mal épileptique, crises convulsives à répétition ou persistantes d’autre genèse, prophylaxie et traitement des crises convulsives survenant au cours d’une intervention neurochirurgicale, névralgie du trijumeau (tic douloureux).
Remarque: la phénytoïne n’a d´effet ni sur le statut d’absence ni en prophylaxie et traitement de crampes fébriles.
Posologie/Mode d'emploi
La dose et l’intervalle séparant deux doses sont établis de façon individuelle par le médecin traitant en fonction de la réponse du patient et de la gravité de l’affection, sous contrôle des taux plasmatiques. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques se situent généralement entre 10 et 20 μg/ml, légèrement plus haut dans des cas exceptionnels. Un taux plasmatique supérieur à 25 µg/ml peut avoir un effet néfaste. À posologie constante, l’état d'équilibre plasmatique (steady state) n’est généralement atteint qu’au bout de 5 à 14 jours.
En cas d’alimentation entérale concomitante, un jeûne de 2 heures avant et après l’administration de la phénytoïne doit être respecté (voir «Interactions»).
Du fait de la marge thérapeutique relativement étroite et de la présence de nombreuses préparations galéniques différant au niveau de leur biodisponibilité, le passage d’une spécialité à une autre ne s’effectuera que sous contrôle strict des taux plasmatiques. L’arrêt brusque du médicament peut provoquer une augmentation de la fréquence des crises, voire un état de mal épileptique. Dans la mesure du possible, on procédera donc à une diminution graduelle de la posologie, tout en augmentant parallèlement, de manière progressive, celle d’une autre médication antiépileptique.
État de mal épileptique, crises à répétition
En présence d’un état de mal épileptique, il est indispensable de mettre en œuvre toutes les mesures générales de la médecine d’urgence – notamment: prévention d’une aspiration, libération des voies respiratoires, surveillance étroite de la fonction cardio-vasculaire et installation du malade dans une position adéquate. Le patient doit faire l’objet d’une surveillance continue, notamment en ce qui concerne l’électrocardiogramme, la tension artérielle et le statut neurologique, ainsi que le taux plasmatique de phénytoïne. La possibilité d’une réanimation doit toujours être assurée.
Adultes et adolescents à partir de 12 ans
La dose initiale est en général de 250 mg de phénytoïne, soit 1 ampoule de Phenhydan solution injectable par voie i.v. avec une vitesse d’injection ne dépassant pas 0,5 ml/min (soit 25 mg de phénytoïne par minute). Le cas échéant, on peut administrer jusqu’à 50 mg de phénytoïne par minute. En cas de persistance des crises après 20 à 30 minutes, la dose peut être répétée. Si les crises cessent déjà après l’administration de la dose initiale, les injections intraveineuses suivantes de 250 mg de phénytoïne peuvent être administrées à des intervalles de 1,5 à 6 heures, afin d’obtenir rapidement un taux plasmatique de saturation, sans toutefois excéder une dose journalière maximale de 17 mg/kg de poids corporel, respectivement de 1500 mg de phénytoïne. Le traitement peut être poursuivi par voie orale.
Enfants de moins de 12 ans
Les enfants nécessitent généralement davantage de phénytoïne que les adultes. Les nouveau-nés reçoivent initialement une dose journalière de 15 à 20 mg/kg de poids corporel PC sous forme de dose unique et une dose d’entretien de 4 à 8 mg/kg PC par jour en une ou deux administrations uniques. Les nourrissons et les enfants reçoivent initialement une dose journalière de 10 à 20 mg/kg sous forme de dose unique ainsi qu’une dose d’entretien de 8 à 15 mg/kg PC par jour en une ou deux injections. Les enfants de plus de 9 ans reçoivent une dose d’entretien de 4 à 8 mg/kg PC en une ou deux injections.
Pour le traitement de l’état de mal épileptique chez l’enfant jusqu’à 12 ans, la dose maximale est de 30 mg/kg de poids corporel PC le premier jour, de 20 mg/kg PC le deuxième jour et de 10 mg/kg PC le troisième jour, la vitesse maximale d’injection étant de 1,0 mg/kg de poids corporel par minute. La surveillance est la même que chez l’adulte.
Chez les enfants de moins de 6 ans, il faut, à partir du 2e jour de traitement, fixer la dose administrée en fonction des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
Interventions neurochirurgicales/névralgie du trijumeau
Lors d'interventions neurochirurgicales, on administre généralement, le jour de l'opération, respectivement jusqu'à ce que l’état du patient permette le passage à une médication orale, 1 ampoule (= 250 mg) par voie i.v. par jour (très lentement, ne pas dépasser 25-50 mg = 0,5-1,0 ml/min). Chez l’enfant, la posologie sera adaptée à l'âge et au poids corporel. Les enfants reçoivent 5 mg/kg de poids corporel par jour comme dose initiale. La dose d’entretien chez l’enfant est de 4 à 8 mg/kg PC par jour.
Mode d’administration
Phenhydan solution injectable n’est destinée qu’à l’administration intraveineuse. En cas d’injection intramusculaire, la phénytoïne précipite au niveau du site de l’injection, ce qui ralentit sa résorption et la rend incertaine. En outre, des lésions musculaires et des nécroses tissulaires douloureuses peuvent se produire. Compte tenu du caractère alcalin de Phenhydan solution injectable, les injections sous-cutanées et paraveineuses sont également à éviter (voir également «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Phenhydan solution injectable ne doit pas être diluée ni mélangée à d’autres solutions, étant donné que la phénytoïne cristallise. La solution injectable ne doit pas entrer en contact avec d’autres solutions lors du rinçage ou du nettoyage des accès veineux.
Afin de prévenir la survenue d’effets indésirables, la solution de Phenhydan doit être injectée très lentement, avec une vitesse ne dépassant pas 25 à 50 mg » 0,5 à 1,0 ml/min chez l’adulte. Chez l’enfant, la vitesse d'injection de 1 mg/kg PC/min de doit pas être dépassée.
La durée de l’application intraveineuse dépend de l’évolution de la maladie et on devrait passer à l’administration de Phenhydan sous forme de comprimés aussi rapidement que possible.
Les effets hémodynamiques indésirables peuvent, dans une large mesure, être évités en respectant une vitesse d’injection lente. Les bradycardies sinusales secondaires à une injection de phénytoïne sont rapidement influencées par l’atropine ou encore par l’orciprénaline.
Il a été rapporté que des robinets à trois voies en plastique (p. ex. en polycarbonate) sont attaqués par Phenhydan. Par conséquent, il faut utiliser soit un accès veineux séparé, soit un robinet à trois voies adéquat résistant aux médicaments.
Contre-indications
-Hypersensibilité à la phénytoïne, aux autres hydantoïnes ou à l’un des autres excipients conformément à la composition
-Bloc AV du 2e ou 3e degré, ainsi qu’un syndrome du nœud sinusal
-Infarctus du myocarde survenu au cours des trois mois précédents
-Diminution du débit cardiaque (volume d’éjection ventriculaire gauche inférieur à 35%)
-Lésions préexistantes graves des cellules sanguines ou de la moelle osseuse
Mises en garde et précautions
Phenhydan solution injectable doit être utilisée avec prudence en cas de:
-Insuffisance cardiaque manifeste
-Insuffisance pulmonaire
-Hypotension sévère (tension artérielle systolique < 90 mmHg)
-Bradycardie sinusale (< 50 pulsations/minute)
-Bloc sino-auriculaire et bloc AV du 1er degré
-Fibrillation et flutter auriculaires
-Prise de stiripentol, un médicament pour le traitement du syndrome de Dravet (voir rubrique «Interactions»).
La phénytoïne peut provoquer ou aggraver des absences ou des crises myocloniques.
Femmes en âge de procréer
La phénytoïne peut provoquer des lésions fœtales lorsqu’elle est administrée à une femme enceinte. Une exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter les risques de malformations congénitales majeures et d’autres effets indésirables sur le développement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
L’ampleur du risque pour le fœtus est inconnue lorsque l’utilisation de la phénytoïne est de courte durée (situations d’urgence).
Phenhydan solution injectable ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer sauf en cas de besoin clinique. Si possible, la femme doit être informée dans un tel cas du risque potentiel pour le fœtus associé à l’utilisation de la phénytoïne pendant la grossesse. Dans les situations d’urgence, le risque d’effet délétère pour le fœtus doit être évalué en tenant compte du risque d’état de mal épileptique ou de crises convulsives à répétition pour le fœtus et la femme enceinte.
Avant l’instauration du traitement par la phénytoïne chez une femme en âge de procréer, un test de grossesse doit être envisagé.
En raison de l’induction enzymatique, Phenhydan solution injectable peut entraîner un échec de l’effet thérapeutique des contraceptifs hormonaux (voir rubriques «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»).
Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par antiépileptiques dans différentes indications. Une méta-analyse d’études randomisées, contrôlées contre placebo et réalisées avec des antiépileptiques, a montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme du déclenchement de cet effet indésirable n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation de ce risque lors de la prise de phénytoïne.
C’est pourquoi les patients devront être surveillés afin de déceler tout signe d’idées et de comportement suicidaires, et un traitement approprié devra être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et aux personnes soignantes) de recourir à une aide médicale en cas de survenue de signes d’idées ou de comportement suicidaires.
Des cas de réactions cutanées potentiellement fatales (syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET) ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)) ont été rapportés lors de l’utilisation de la phénytoïne. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de ces effets indésirables sévères et étroitement surveillés à la recherche de la survenue de réactions cutanées.
Le risque de survenue de ces réactions cutanées est maximal dans les premières semaines du traitement. Le traitement par la phénytoïne doit être arrêté en cas de survenue de signes ou de symptômes d’un SSJ, d’une NET ou d’une DRESS (p. ex. éruption cutanée progressive, souvent avec formation de bulles ou de lésions muqueuses associées).
L’évolution d’un SSJ, d’une NET ou d’une DRESS dépend fortement de la précocité du diagnostic et de l’arrêt immédiat de tous les médicaments suspects, c.-à-d. qu'un arrêt précoce améliore le pronostic. Il faut aussi savoir que des signes précoces d’une hypersensibilité, comme la fièvre ou la lymphadénopathie, peuvent déjà se manifester alors qu’aucune altération cutanée n’est visible.
Après la survenue de l’une de ces réactions cutanées liées à l’utilisation de la phénytoïne, le patient ne doit plus jamais être traité par la phénytoïne.
Le HLA-B*1502 peut être associé à une augmentation du risque de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) chez les sujets d’origine thaïlandaise ou chinoise Han traités par la phénytoïne. Chez les patients connus pour être porteurs de la variante génétique HLA-B* 1502, l’administration de phénytoïne ne doit être envisagée que si l’on estime que le bénéfice est supérieur aux risques.
La fréquence de l’allèle HLA-B* 1502 est extrêmement faible chez les personnes d’origine caucasienne ou japonaise. C’est pourquoi, dans l’état actuel des connaissances concernant ce risque, il n’est pas possible de conclure à un rapport. Il n’existe pas actuellement d’informations adéquates sur l’existence d’un rapport chez les personnes d’autre origine ethnique.
Des études cas-témoins et d’association pangénomique menées auprès de patients taïwanais, japonais, malaisiens et thaïlandais ont mis en évidence un risque accru d’évènements indésirables cutanés graves (EICG) chez les porteurs du variant du CYP2C9*3 à activité enzymatique diminuée.
Métabolisme du CYP2C9
La phénytoïne est métabolisée par l’enzyme CYP2C9 du cytochrome P450. Les patients porteurs des variants CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 à activité enzymatique diminuée (métaboliseurs intermédiaires ou lents des substrats du CYP2C9) sont susceptibles de présenter un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne s’accompagnant d’une toxicité ultérieure. Chez les patients connus pour être porteurs des allèles CYP2C9*2 ou *3 à activité enzymatique diminuée, une surveillance étroite de la réponse clinique est conseillée et une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne peut être nécessaire.
Les patients qui sont génétiquement des hydroxylateurs lents peuvent déjà développer des signes de surdosage à une posologie moyenne. Une réduction de la posologie sous contrôle des taux plasmatiques est nécessaire.
Sous phénytoïne, une exacerbation d’une porphyrie peut se manifester.
Une hyperglycémie causée par l’effet inhibiteur de la phénytoïne sur la libération d’insuline a été rapportée.
En cas d’hypoprotéinémie, la posologie doit être diminuée proportionnellement en raison de la concentration sérique accrue de phénytoïne libre. Les taux de phénytoïne «efficaces» peuvent être considérablement plus élevés que les taux de phénytoïne réellement mesurés.
La phénytoïne doit être utilisée avec une prudence particulière chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique ou rénale. Des examens de contrôle réguliers doivent être réalisés.
Un traitement au long cours par Phenhydan nécessite des contrôles réguliers (au premier trimestre tous les mois, puis tous les six mois) de la concentration plasmatique de phénytoïne, de la formule sanguine, des enzymes hépatiques (g-GT, GOT, GPT) et de la phosphatase alcaline (indice éventuel d'ostéomalacie). Chez l’enfant, la fonction thyroïdienne doit également être surveillée. En outre, chez les patients sous anticoagulants, une surveillance plus rigoureuse du temps de Quick est préconisée.
Des leucopénies modérées et stables sous contrôle régulier de la formule sanguine, de même qu’une élévation isolée de la g-GT, ne nécessitent pas l’interruption du traitement.
Les médicaments phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisés pendant le traitement par la phénytoïne, étant donné qu’il existe un risque d’une diminution du taux plasmatique de phénytoïne et que l’effet clinique de la phénytoïne diminue par conséquent.
La phénytoïne ayant un pH fortement alcalin, une alcalose peut survenir, accompagnée de dépression respiratoire, d’hyperkaliémie (initiale) avec hypokaliémie secondaire, d’hypotension, d’hypoglycémie et de vomissements.
Il y a également le danger d’une irritation des veines avec phlébite et thrombose consécutive au site d’injection allant jusqu’aux nécroses tissulaires ou un «syndrome du gant pourpre», notamment lors de l’injection intraveineuse de doses élevées et/ou de doses fréquentes, ainsi qu’après l’application erronée (intramusculaire, sous-cutanée, paraveineuse) de Phenhydan solution injectable.
La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l’objet d’une surveillance adaptée.
Ce médicament contient 23 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 1,2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Interactions
Effet d’autres médicaments sur Phenhydan
La prise concomitante d’antiacides peut conduire à une chute du taux plasmatique de phénytoïne. La prise régulière de primidone, de théophylline, de vigabatrine ou d’alcool peut également diminuer le taux plasmatique de phénytoïne. Par ailleurs, la réserpine, le sucralfate, le diazoxide, le lopinavir et le ritonavir peuvent diminuer le taux de phénytoïne.
Les principes actifs suivants peuvent augmenter le taux plasmatique de phénytoïne: consommation aiguë d’alcool, anticoagulants oraux, antibiotiques (p. ex. chloramphénicol, érythromycine, isoniazide, triméthoprime, sulfamidés), antiépileptiques (éthosuximide, felbamate, mésuximide, oxcarbazépine, sultiame, stiripentol, valproate), antihistaminiques (cimétidine, ranitidine, antimycosiques (p. ex. amphotéricine B, fluconazole, kétoconazole, miconazole, itraconazole), antagonistes du calcium (diltiazem, nifédipine), psychotropes (fluoxétine, antidépresseurs tricycliques, viloxazine), anti-inflammatoires non stéroïdiens, amiodarone, benzodiazépines, cyclosérine, disulfirame, fluoropyrimidines (p. ex. fluorouracile ou prodrogues du fluorouracile telles que capécitabine), halothane, méthylphénidate, oméprazole, acide para-aminosalicylique (PAS), ticlopidine et tolbutamide.
À la suite d’une interaction avec les principes actifs susmentionnés, des concentrations plasmatiques élevées de phénytoïne, voire des symptômes d’intoxication à la phénytoïne, peuvent apparaître. Les patients prenant simultanément de la phénytoïne et les principes actifs susmentionnés doivent faire l’objet d’une surveillance régulière à la recherche de symptômes d’une intoxication à la phénytoïne et de concentrations plasmatiques élevées de phénytoïne.
Les principes actifs suivants peuvent augmenter ou diminuer le taux plasmatique de phénytoïne: carbamazépine, phénobarbital, valproate, cytostatiques, ciprofloxacine, chlordiazépoxide et diazépam.
Le mécanisme de l'interaction avec l’antibiotique ciprofloxacine n’est pas clair.
En cas d’administration supplémentaire de valproate ou d’augmentation de la dose de celui-ci, la quantité de phénytoïne libre (concentration de la fraction non liée aux protéines) peut augmenter, sans que le taux plasmatique de la phénytoïne totale soit augmenté. Le risque d’effets indésirables, notamment d’atteinte cérébrale, peut ainsi être augmenté (voir rubrique «Effets indésirables»).
Effet de Phenhydan sur d’autres médicaments
La phénytoïne peut augmenter la concentration plasmatique de rifampicine.
La phénytoïne induit le système du cytochrome P-450 (essentiellement l’isoenzyme CYP 3A4), ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de substances dégradées par le système du cytochrome P-450 et nécessiter éventuellement un ajustement de la dose de ces dernières aux besoins cliniques.
Cela s’applique par exemple aux substances suivantes: antiépileptiques (p. ex. carbamazépine, felbamate, lacosamide, lamotrigine, stiripentol, valproate), antagonistes du calcium (p. ex. nicardipine, nimodipine), immunosuppresseurs (p. ex. ciclosporine, tacrolimus), myorelaxants (p. ex. alcuronium, pancuronium, vécuronium), neuroleptiques typiques et atypiques (p. ex halopéridol, clozapine, quétiapine), psychotropes (p. ex. paroxétine, antidépresseurs tricycliques), tétracyclines (p. ex. doxycycline), anticoagulants oraux (p. ex. rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban), statines (p. ex. atorvastatine, simvastatine), agents antinéoplasiques (p. ex. irinotécan, paclitaxel, téniposide), virostatiques (p. ex. lopinavir, ritonavir), albendazole (diminue la concentration plasmatique de métabolites actifs), diazoxide, digitoxine, furosémide, itraconazole et autres dérivés imidazolés, corticostéroïdes, méthadone, œstrogènes, praziquantel, théophylline, ticagrélor, vérapamil, vitamine D et contraceptifs oraux. L’effet contraceptif de la «pilule» est alors incertain.
La phénytoïne peut modifier les taux sériques de ténofovir alafénamide et d’afatinib en raison de l’induction de la glycoprotéine P.
En outre, des interactions peuvent survenir lors de la prise concomitante de propoxyphène, salicylates et sulfamidés.
La toxicité du méthotrexate peut être augmentée.
L’administration concomitante de la phénytoïne et du valproate a été associée à un risque accru d’hyperammoniémie liée au valproate. Les patients traités de façon concomitante par ces deux médicaments doivent faire l’objet d’une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme d’hyperammoniémie.
Les effets de la phénytoïne peuvent être diminués par une prise simultanée d’acide folique.
Le taux sérique de phénytoïne peut être diminué en cas d’utilisation concomitante de phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Le millepertuis induit la métabolisation enzymatique de la phénytoïne. Les phytothérapeutiques qui contiennent du millepertuis ne doivent par conséquent pas être associés à la phénytoïne. L’effet inducteur peut persister durant 2 semaines après le dernier traitement par le millepertuis. Lorsqu’un patient est déjà traité par le millepertuis, les taux d’antiépileptiques doivent être contrôlés et le millepertuis doit être arrêté. Le taux de l’anticonvulsivant peut augmenter à l’arrêt du millepertuis. Un ajustement de la dose de l’anticonvulsif peut être nécessaire.
Autres interactions
Une alimentation entérale simultanée diminue le taux plasmatique de phénytoïne. Une détermination régulière du taux plasmatique est donc indiquée dans ce cas et un jeûne de 2 heures avant et après l’administration de la phénytoïne doit être respecté.
Grossesse, Allaitement
Grossesse
Chez l’être humain, la phénytoïne traverse le placenta.
Une exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter les risques de malformations congénitales et d’autres effets indésirables sur le développement. Chez l’être humain, l’exposition à la phénytoïne pendant la grossesse est associée à une fréquence de malformations majeures 2 à 3 fois supérieure à celle de la population générale, dont la fréquence est de 2 à 3%. Des malformations, telles que des fentes labio-maxillo-palatines, des malformations cardiaques, des malformations crâniofaciales, une hyperplasie des doigts et des ongles, ainsi que des anomalies de croissance (y compris une microcéphalie et des troubles de la croissance prénatale), ont été rapportées, soit individuellement, soit dans le cadre d’un syndrome d’hydantoïne fœtale, chez des enfants nés de femmes épileptiques ayant utilisé de la phénytoïne pendant la grossesse. Des troubles du développement neurologique ont été rapportés chez des enfants nés de femmes épileptiques ayant utilisé de la phénytoïne seule ou en association avec d’autres antiépileptiques pendant la grossesse. Les études relatives au risque de troubles du développement neurologique chez les enfants exposés à la phénytoïne pendant la grossesse sont contradictoires et un risque ne peut être exclu. Des cas isolés de tumeurs malignes (y compris de neuroblastome) ont été rapportés et sont survenus chez des enfants dont les mères avaient reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. Un lien causal entre l’exposition des mères à la phénytoïne et la formation tumorale chez les enfants n’a pas pu être démontré jusqu’à présent en raison du faible nombre de cas avérés.
Phenhydan solution injectable ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de besoin clinique et, si possible, la femme doit être informée du risque d’effet délétère potentiel pour le fœtus.
Une thérapie antiépileptique indispensable ne doit pas être interrompue pendant la grossesse, étant donné qu’une aggravation de l’épilepsie peut avoir une influence négative sur le développement du fœtus.
Pendant la grossesse et aussi au cours du post-partum, le traitement doit être surveillé au moyen de contrôles des taux sériques et de l’EEG. Pendant cette période, on évitera, dans la mesure du possible, toute association avec d’autres anticonvulsivants ou d'autres médicaments, car le risque de malformations augmente en cas de prise concomitante d’autres antiépileptiques.
La phénytoïne passe le placenta et atteint dans le plasma fœtal des concentrations semblables à celles du plasma de la mère. Elle s’accumule dans le foie du fœtus.
L’administration d’acide folique s’est révélée bénéfique pendant la grossesse. On tiendra néanmoins compte des précisions figurant à la rubrique «Interactions». De même, l’administration de vitamine D est recommandée en vue de prévenir l’apparition d’une ostéomalacie.
Il faut absolument attirer l’attention des femmes en âge de procréer sur la nécessité d’une planification et d’une surveillance de la grossesse. Il faut tenir compte du fait que l’efficacité des contraceptifs oraux peut être diminuée (voir «Interactions»).
Chez la femme enceinte, Phenhydan solution injectable ne doit pas être utilisée pour le traitement d’états douloureux neurogènes.
Chez des nourrissons exposés in utero à la phénytoïne, il faut s’attendre dans les 12 premières heures de la vie à une baisse des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K. Des hémorragies ont été décrites chez des nouveau-nés. Pour éviter toute complication hémorragique chez le nouveau-né, l'administration prophylactique de vitamine K1 est préconisée chez la mère durant les dernières semaines de grossesse, et ensuite chez le nouveau-né.
Allaitement
La phénytoïne passe en faibles quantités dans le lait maternel. Le sevrage n’est généralement pas nécessaire, mais on prêtera attention, chez le nouveau-né, à tout signe d’une prise pondérale insuffisante ou d’un besoin accru de sommeil.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Phenhydan peut modifier la capacité de réaction de manière à compromettre la conduite d'un véhicule automobile ou l’utilisation de machines, cela notamment en début de traitement, ainsi qu’en cas de posologie élevée et/ou d’association avec d’autres médicaments agissant sur le système nerveux central. Ces effets sont renforcés par la consommation simultanée d’alcool.
Effets indésirables
Très fréquents (³1/10)
Fréquents (³1/100, <1/10)
Occasionnels (³1/1000, <1/100)
Rares (³1/10 000, <1/1000)
Très rares (<1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables dose-dépendants de la phénytoïne apparaissent chez environ un tiers des patients traités et leur fréquence augmente avec la concentration plasmatique (notamment lorsqu’elle dépasse 20 µg/ml), ainsi qu’en cas d’association médicamenteuse. Ils sont en général réversibles, n’exigeant que rarement (chez environ 0,7% des patients) l’abandon du traitement. Dès qu’un patient signale des effets indésirables dose-dépendants tels que diplopie, nystagmus, ataxie, vertiges, céphalées, excitabilité croissante, tremblement de repos (de haute fréquence), dyskinésies, dysarthrie bulbaire, abattement, somnolence ou troubles de la mémoire, la thérapie doit être réévaluée et la posologie réduite afin d’éviter la survenue d’une intoxication. Un surdosage prolongé peut entraîner inappétence, vomissements, perte pondérale, apathie, sédation, fixité du regard, troubles de la perception et de la conscience pouvant aller jusqu’au coma.
Une injection intraveineuse trop rapide peut donner lieu à des symptômes passagers tels que vertiges, vomissements ou sécheresse buccale, disparaissant généralement dans l'heure qui suit, à moins que le patient n’ait été préalablement traité par la phénytoïne. En cas d’injection i.v. trop rapide, les effets indésirables les plus fréquents sont une baisse de la tension artérielle et/ou des symptômes nerveux centraux, notamment chez les patients atteint d’un cœur pulmonaire ou d’une artériosclérose cérébrale.
La phénytoïne ayant un pH fortement alcalin, une alcalose peut survenir, accompagnée de dépression respiratoire, d’hyperkaliémie (initiale) avec hypokaliémie secondaire, hypotension, hypoglycémie et vomissements.
Il y a également danger d’une irritation des veines avec phlébite et thrombose consécutive au site d’injection allant jusqu’aux nécroses tissulaires ou un «syndrome du gant pourpre», notamment lors de l’injection intraveineuse et/ou de doses fréquentes, ainsi qu’après l’application erronée (intramusculaire, sous-cutanée, paraveineuse) de Phenhydan solution injectable.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: modifications de la formule sanguine (p. ex.: leucopénie, thrombocytopénie et agranulocytose). (Voir aussi Affections du système immunitaire).
Fréquence inconnue: anémie mégaloblastique, généralement liée à une carence en acide folique, aplasie des globules rouges/anémie aplasique.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: baisse des taux sériques d’IgA chez les enfants.
Rares: réactions d’hypersensibilité potentiellement graves (voir Affections hématologiques et du système lymphatique et Affections de la peau et du tissu sous-cutané).
Très rares: réactions allergiques graves (p. ex. dermatite exfoliative, fièvre, adénopathies, atteinte des organes hématopoïétiques et de la moelle osseuse, néphrite, hépatite et troubles de la fonction hépatique, éventuellement avec la participation d’autres systèmes d'organes)*.
Fréquence inconnue: réactions allergiques croisées avec d’autres antiépileptiques, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, voir «Mises en garde et précautions»), anomalies des immunoglobulines, notamment hypogammaglobulinémie.
Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: limitation de la fonction thyroïdienne (particulièrement chez les enfants), hyperparathyroïdie secondaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: hyperglycémie, en particulier en cas de taux plasmatiques toxiques, augmentation du taux de cholestérol, y compris du taux de cholestérol HDL et de triglycérides.
Affections psychiatriques
Fréquents: excitabilité augmentée.
Affections du système nerveux
Fréquents: nystagmus, ataxie, tremblement de fréquence élevée au repos, dyskinésies, troubles de la mémoire et des performances intellectuelles, dysarthrie, vertiges.
Très rares: faiblesse musculaire (syndrome myasthénique)
Fréquence inconnue: céphalées, polyneuropathie dans le cadre d’une thérapie au long cours. Il est possible qu’une atrophie cérébelleuse irréversible puisse se développer lors d'un traitement prolongé avec des concentrations plasmatiques supérieures à 25 µg/ml, en présence de signes cliniques d'intoxication, même lorsque la posologie standard recommandée a été respectée. En outre, des lésions cérébrales (encéphalopathie) peuvent survenir avec les symptômes suivants: crises convulsives plus fréquentes, perte d’entrain, stupeur, faiblesse musculaire (hypotonie musculaire), troubles de la motricité (dyskinésie choréiforme) et modifications générales sévères de l’EEG. Cela se produit surtout lors d’un traitement au long cours en combinaison avec d’autres antiépileptiques, notamment l’acide valproïque.
Affections oculaires
Fréquents: diplopie.
Affections cardiaques
Rares: asystolie consécutive à l’inhibition du nœud sinusal ou à d’autres troubles de la conduction (surtout après administration i.v.).
Fréquence inconnue: aggravation d’une insuffisance cardiaque préexistante surtout après administration i.v.). On a signalé des cas isolés de fibrillation ventriculaire et d’effets pro-arythmiques sous forme de modification ou de renforcement d’un trouble du rythme cardiaque, pouvant gravement compromettre l’activité cardiaque, voire entraîner un arrêt cardiaque**.
Affections vasculaires
Fréquence inconnue: chutes tensionnelles (surtout après administration i.v.).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: aggravation d’une insuffisance respiratoire préexistante (surtout après administration i.v.).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: gastralgies, nausées.
Occasionnels: indépendants de la dose: hyperplasie gingivale.
Affections hépatobiliaires
Rares: troubles de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: indépendants de la dose: altérations cutanées (pigmentation excessive, pilosité et cicatrisation excessives).
Rares: hirsutisme chez la jeune fille et chez la femme. Exanthèmes allergiques, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir aussi Affections du système immunitaire et paragraphe «Mises en garde et précautions»)***.
Fréquence inconnue: lupus érythémateux cutané.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquence inconnue: lupus érythémateux disséminé, ostéomalacie chez les patients prédisposés ou présentant des troubles du métabolisme calcique, nécroses tissulaires («syndrome du gant pourpre»). Des cas de diminution de la densité osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients traités au long cours par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne influence le métabolisme osseux n’a pas pu être identifié.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents: abattement.
Enfants et adolescents
Le profil d’effets indésirables de la phénytoïne est généralement semblable chez les enfants et chez les adultes. La survenue d’une hyperplasie gingivale (hypertrophie des gencives) est plus fréquente chez les patients pédiatriques et les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.
* En cas d’apparition d’adénopathies, éventuellement accompagnées d’autres symptômes systémiques, il faut songer à une forme rare de réaction d’hypersensibilité (dite «pseudolymphome»). Le pseudolymphome est en principe réversible après la suspension de la médication et peut ainsi être distingué du lymphome malin. En raison de leur mauvais pronostic, les autres réactions d’hypersensibilité mentionnées ci-dessus nécessitent l’arrêt immédiat du traitement et une surveillance attentive du patient.
** La fibrillation et le flutter auriculaires ne sont pas interrompus par la phénytoïne. Cependant, comme la période réfractaire du nœud AV peut être raccourcie, une augmentation de la fréquence ventriculaire peut se produire.
*** La littérature mentionne des cas d’érythème multiforme et/ou de nécrolyse épidermique toxique (NET) ou de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), survenus sous un traitement de phénytoïne associé à une corticothérapie en voie de diminution posologique graduelle et à une radiothérapie crânienne. Dans ces cas, la prise de phénytoïne doit être suspendue.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Signes et symptômes
Les symptômes précoces d’un dosage excessif sont la diplopie, le nystagmus, les tremblements, les vertiges, la nausée, les troubles gastriques et la dysarthrie, les états confusionnels et finalement l’ataxie cérébelleuse. Une hyperglycémie a en outre été rapportée en lien avec des concentrations plasmatiques toxiques. Lors d’une intoxication plus grave, le patient peut devenir comateux avec disparition des réflexes pupillaires. De l’hypotension et des crises épileptiques peuvent survenir.
En outre, des lésions dégénératives irréversibles du cervelet peuvent se produire.
La mort peut s’ensuivre par dépression respiratoire centrale. Chez l’adulte, la dose létale moyenne (aiguë) est estimée à 2-5 g de phénytoïne.
Traitement
Interruption de l’apport de phénytoïne et contrôles du taux plasmatique. Malgré l’arrêt de la médication, le taux plasmatique peut continuer à augmenter de façon transitoire. Un traitement médical intensif visant à maintenir les fonctions vitales est nécessaire. L’hémodialyse, la diurèse forcée et la dialyse péritonéale sont peu efficaces. On ne dispose pas de données suffisantes permettant de juger de l’efficacité de la perfusion de charbon hématogène, de la substitution plasmatique complète et de la transfusion. Par conséquent, il est recommandé d’avoir recours à un traitement médical intensif, sans mesures spéciales de détoxication, mais comportant des contrôles des taux plasmatiques.
Propriétés/Effets
Code ATC
N03AB02
Mécanisme d’action
La phénytoïne, principe actif de Phenhydan solution injectable, est un antiépileptique appartenant au groupe des hydantoïnes. Grâce à son action hyperpolarisante, elle exerce un effet stabilisateur sur les membranes des neurones centraux et périphériques, inhibant ainsi la propagation des potentiels épileptogènes dans le cortex cérébral. Le renforcement des impulsions inhibitrices dans le cervelet contribue également à l’activité anticonvulsivante.
Pharmacocinétique
Absorption
Le taux plasmatique thérapeutique oscille généralement entre 10 et 20 µg/ml; les concentrations supérieures à 25 µg/ml peuvent se situer dans le domaine toxique.
À posologie constante, l’état d'équilibre plasmatique (steady state) n’est généralement atteint qu'après 5 à 14 jours.
Distribution
Le volume apparent de distribution de la phénytoïne se situe entre 0,5 et 0,8 l/kg PC.
La liaison aux protéines plasmatiques, en particulier aux albumines sériques, peut atteindre 90% au maximum. Chez le nouveau-né, la liaison aux protéines plasmatiques est moins importante. Seule une petite fraction libre de la dose administrée, non liée aux protéines plasmatiques, peut être mise en évidence dans le liquide céphalo-rachidien (9-13%) et dans la salive (9-15%). La concentration détectée dans le liquide céphalo-rachidien n’est en corrélation ni avec l’augmentation de la concentration de phénytoïne dans le cerveau, ni avec l’effet thérapeutique dans le traitement de l’état de mal épileptique. Grâce à sa bonne liposolubilité, la phénytoïne libre diffuse rapidement dans les tissus et se lie probablement aux nucléoprotéines du réticulum endoplasmique.
La phénytoïne passe facilement la barrière placentaire et l’on retrouve des concentrations plasmatiques comparables chez la mère et chez le fœtus. Dans le lait maternel, la concentration s’élève à 10 à 20% du taux plasmatique.
Métabolisme
La phénytoïne est biotransformée à raison de plus de 95%. Son métabolite principal est le glucuronide de la p-hydroxy-diphényl-hydantoïne qui passe dans la circulation entéro-hépatique.
Élimination
Les métabolites sont éliminés principalement par voie rénale. Le métabolisme de la phénytoïne étant caractérisé par une cinétique de saturation, la demi-vie d’élimination varie en fonction du taux plasmatique. Elle est de 20-60 heures, généralement plus courte chez l’enfant. Chez le prématuré et le nouveau-né, ainsi qu’en présence de doses toxiques, il faut s’attendre à une demi-vie d’élimination prolongée.
Cinétique pour certains groupes de patients
La fraction libre augmente en présence d’une hypoalbuminémie, comme p. ex. en cas de faim et d’affections hépatiques ou rénales, mais aussi chez les patients âgés et les nouveau-nés.
Étant donné que la phénytoïne est liée à 90% aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique totale de phénytoïne peut être réduite en cas d’insuffisance rénale chronique par la diminution de la capacité de liaison aux protéines. Le domaine thérapeutique peut diminuer et passer de 10-20 mg/l à 5-10 mg/l.
Données précliniques
Mutagénicité
Des études de toxicité génétique ont montré que la phénytoïne n’était pas mutagène in vitro, que ce soit dans des bactéries ou dans des cellules de mammifères. Elle est clastogène in vitro, mais non in vivo.
Carcinogénicité
Des études à long terme ont été réalisées avec la phénytoïne chez le rat et la souris. Des modifications malignes et prolifératives bénignes du système lymphatique ainsi qu’un nombre élevé d’adénomes hépatocellulaires n’ont été observés que chez la souris. Les adénomes sont survenus à des concentrations plasmatiques pertinentes pour l’être humain.
La pertinence de ces observations pour l’homme n’est pas claire.
Toxicité sur la reproduction
La phénytoïne provoque une mort embryofœtale, un retard de croissance et des troubles du comportement, et est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les effets tératogènes les plus fréquents sont des défauts craniofaciaux, y compris des fentes palatines et une hydrocéphalie, des défauts rénaux, des anomalies des membres et des défauts cardiovasculaires. Les effets tératogènes de la phénytoïne observés chez les rongeurs surviennent à des doses et expositions semblables à la dose thérapeutique.
Des études de toxicité pour la reproduction chez le rat portant sur le glycofurol, un autre composant du médicament, ont montré après administration orale de 3.0 ml/kg/jour une légère augmentation de la perte d’embryons intra-utérins, des anomalies fœtales notamment du système circulatoire et une légère augmentation du poids des fœtus.
Remarques particulières
Incompatibilités
Phenhydan solution injectable ne doit pas être mélangée avec d’autres solutions car la phénytoïne cristallise.
Il a été rapporté que des robinets à trois voies en plastique (p. ex. en polycarbonate) sont attaqués par Phenhydan. Par conséquent, il faut utiliser soit un accès veineux séparé, soit un robinet à trois voies adéquat résistant aux médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage.
Conserver à température ambiante (15-25 °C).
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation.
Les ampoules sont destinées à l’utilisation immédiate. N’utiliser que des solutions limpides. Les ampoules entamées ne doivent être ni stockées ni réutilisées.
Phenhydan solution injectable n’est destinée qu’à l’administration intraveineuse. Comme la phénytoïne précipite au niveau du site de l’injection après injection intramusculaire, sa résorption est ralentie et devient incertaine; en outre, des lésions musculaires et nécroses tissulaires douloureuses peuvent se produire. Compte tenu du caractère alcalin de Phenhydan solution injectable, les injections sous-cutanées et paraveineuses sont également à éviter.
Phenhydan solution injectable ne doit pas être mélangée à d’autres solutions car la phénytoïne cristallise.
Afin de prévenir la survenue d’effets indésirables, la solution de Phenhydan doit être injectée très lentement, avec une vitesse ne dépassant pas 25 à 50 mg » 0,5 à 1,0 ml/min chez l’adulte et 1 mg/kg PC/min chez l’enfant.
Les effets hémodynamiques indésirables peuvent être évités dans une large mesure en respectant une vitesse d’injection lente. Les bradycardies sinusales secondaires à une injection de phénytoïne sont rapidement influencées par l’atropine ou aussi par l’orciprénaline.
Numéro d’autorisation
36110 (Swissmedic)
Présentation
Ampoules (5 ml): 5 [B]
Titulaire de l’autorisation
Desitin Pharma GmbH, Liestal
Mise à jour de l'information
Juin 2024